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新藥上市，阿爾茨海默病治療峰回路轉？

“老糊涂”的發病機理，目前還是“糊涂賬”

用“峰回路轉”和“另辟蹊徑”來形容近一段時期讓人困惑的阿爾茨海默病(AD，又叫老年癡呆癥)再合適不過——

一款正在研發的新藥Aducanumab，曾宣布在AD臨床試驗上失敗，日前經過數據再評估后，又認為部分數據可以證明藥物有效。這一峰回路轉，使其背后的假說也有了希望。

11月2日，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”，代號GV—971)上市注冊申請，用于輕度至中度AD，改善患者認知功能。這一AD新藥的研發被認為另辟蹊徑、顛覆性揭示了靶向腦腸軸的抗AD發病全新機制。

被民間俗稱為“老糊涂”的AD，為什么在機理上也令人糊涂?目前的假說為什么搖擺不定?治療AD的研究方向究竟在哪里?11月4日，科技日報記者連線采訪了神經科學家、中國科學院院士張旭。

在現象層面談機理 容易“胡子眉毛一把抓”

癡呆癥是臨床表現，它背后的原因卻可以多種多樣。“β淀粉蛋白的沉積、缺血或者遺傳等都可能造成神經元的損傷，最終誘發癡呆癥的發生。”張旭說，但很可能它們背后的機理并不相同。

這就好比都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是細菌引起，有的是病毒引起，而有的可能是過敏。

有資料顯示，AD是癡呆癥的一種，針對AD如何發病現在主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。

淀粉蛋白級聯假說，由英國倫敦大學學院的約翰·哈迪(John Hardy)提出，他認為該疾病起始于腦內β淀粉蛋白的形成，而神經纏繞、神經元細胞死亡、記憶力衰退以及癡呆癥都是淀粉蛋白對腦內破壞引起的二級事件。這一假說認為β淀粉蛋白是病因。

近20—30年來，以針對β淀粉蛋白為靶標的AD治療研究都以失敗告終，禮來、默克、輝瑞等都在這一領域折戟。研究發現，AD患者的神經系統中確實存在多種錯誤折疊蛋白，進而構成不可溶的聚合物。但巨資的臨床研究給出的結果是，以消除β淀粉蛋白為目標的實驗藥物組與安慰劑組沒有顯著差異。人們開始懷疑，消除這些蛋白能不能恢復認知。另一種可能是，β淀粉蛋白不是誘因而是結果。

“目前，β淀粉蛋白的沉積是臨床上診斷AD的唯一標志，但臨床上也存在β淀粉蛋白有沉積，卻不發生神經退行等癥狀的情況。”張旭表示，β淀粉蛋白是因還是果的問題，目前并沒有定論。

第二種假說與一個名為APOE4的基因相關，假說提出者發現攜帶APOE4基因將會大大增加AD風險，攜帶一個基因拷貝會使風險提高4倍，而攜帶兩個基因拷貝將會使風險提高12倍。這一基因的高表達會影響腦內血糖的正常攝取，長期營養攝取不足可能引起患病。

“缺血可能是癡呆癥的另一種誘因，即血管性癡呆癥，它與β淀粉蛋白可能沒有直接關系。”張旭說，“這啟示我們，在臨床現象上，應通過進一步診斷，對有癡呆癥表現的患者加以區分。”

第三種Tau蛋白(微管相關蛋白)假說發現，Tau蛋白的過度磷酸化會導致神經元內纏結的形成，致使微管脫落并影響神經遞質以及其他物質在神經元內的運輸，進而導致突觸退化、神經元的死亡。

以往研究證明Tau蛋白的過度磷酸化最早使得大腦的海馬區受累。張旭告訴記者：“在臨床診斷過程中，Tau蛋白的量可以用于對海馬皮層的影響作為參考指標，用于輔助診斷AD的特性，為治療給出相對細分的參考。”

將所有關于癡呆癥和AD的假說統一到一個比較范疇，容易“胡子眉毛一把抓”，它們并不是非此即彼的關系，而是試圖從不同的角度回答同一個問題。“AD只是癡呆癥中的一種，它作為代表性疾病，對其病因的研究一直在進行，通過分析很多細節試圖還原這個病的系統機理，但目前并沒有找到答案。”張旭說，神經退行性疾病的問題范圍很廣泛，也很可能最終發現并不是同一個病因。

神經退行性疾病研究 仍處在“盲人摸象”階段

對于大腦中出現的神經退行性疾病研究，目前似乎正處在碎片化的“盲人摸象”階段。有沒有可能從紛繁的細節中跳脫出來，找到提綱挈領的角度呢?

所謂當局者迷、旁觀者清。科學家開始關注癡呆之外的病理現象，有研究顯示，AD患者的腦內存在異常高水平的炎性因子及其相關免疫炎性的標志物。這打開了免疫科學與腦科學之間的通道。

盡管目前仍不清楚炎性因子是因為有了AD的病癥之后機體的防衛，還是AD的起因，但可以嘗試清除炎性因子，看是否能改善認知功能。

“在長期的臨床實踐中，不少藥物被逐步發現能夠通過對免疫系統產生影響進而延緩病癥。”張旭說。

據GV-971發明人、中國科學院上海藥物研究所耿美玉教授此前介紹，GV-971抗AD作用機制獨特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外，還可以通過調控腸道菌群降低腦內炎癥反應。該制劑能夠靶向AD發病的多個環節，多靶點一齊發力，既能針對重點也能兼顧大局。

可見，雖然對于AD發病的機理仍不確定，但越來越清晰的一點是，對付AD的妙藥不是“單線程”，而是“多面手”。

“近些年，已有研究從理論上證明GV-971對體內產生效果的機理，但整個機理仍需要進一步研究，還沒有畫出一個完美的‘聯絡圖’。”張旭表示，但這個藥物的獲批以及今后的臨床應用，將為后續開展更大規模的臨床研究給出無限的可能和廣闊的研究方向。

解密復雜腦疾病 人類的研究只前進了一小步

拆解還是整合?分割開研究還是系統性研究?生物醫學領域的研究思路一直在其間搖擺。對于大腦的研究、神經系統疾病的機理解析，哪種思路又會更合適呢?

縱觀AD的應對思路，從一無所知到抓到僅有的確定性“標志物”，人類的研究前進了一小步，一直停留在分割的研究階段，目前仍需要有進一步的研究關注在尋找更新的有確定性的標志物上。

而下一階段，更大的收獲或許會出現在系統性研究階段。“GV-971的出現，為促進基礎研究提供了一個方向和手段。”張旭說，它所作用的或許是神經退行性疾病的主要作用通路，它帶來的啟示在于代謝系統、免疫系統均可能通過腦腸軸的作用對大腦產生影響，而具體詳細的機制仍需進一步探索。

“在具體臨床實施上，我們也注意到，對于AD的研究應該從臨床的源頭進行細分，在細分數據的基礎上，隨后再進行基礎研究的進一步探索。”張旭說，只有將患者的病因進行細分，才能解答病理過程與正常的衰老過程有什么區別等問題。即將啟動的中國腦計劃也將推進此類公共衛生領域的大規模、多中心的調查研究，從源頭細分，將為解密復雜腦疾病機理打下更加有指向性、更加牢固的理論基礎。(記者 張佳星)

關鍵詞： 阿爾茨海默病